1243年、和田城主・和田小太郎正信が、相模国三浦郡の熊野権現を城中に勧請し、「熊野神社」と号したのが創建とされています。
その後井伊直正が高崎城を築城する際、この熊野神社を現在の地に遷座し、高崎総鎮守としました。1907年（明治40年）以降、境内末社12社と高崎市内の36社を合併し「髙崎神社」と改称されました。
天文三年の銘ある鰐口が社宝となっております。指定重要文化財に指定されているため一般公開されていません。
髙崎神社の拝殿正面の前に、「和田三石」の一つである「和田の立石」が置いてあります。 「和田三石」とは、『高崎志』によれば、「上和田の円石」「和田の立石」「下和田の方石」の三つのことで、高崎城の城主・和田氏はこの三石をとても愛していたと伝えられています。
昭和4年当時、折から世界的不況の中苦しんでいた高崎市内の商工業者が商工業の振興を図りたいと、美保神社（島根県）の事代主神（ゑびす様）の分霊を迎え、髙崎神社の敷地内に美保神社の分霊をそれまで祀っていた大国主神（だいこく様）[本社は島根県出雲大社]とともに奉斎をし、美保大国神社としました。この年、第一回目の大祭に併せ、「大恵比寿講売市」が開催され、以降毎年11月の第4土曜と翌日曜日を美保大國神社の例祭日としてえびす講市が開催されています。